Kematian sel adalah fenomena kehidupan biasa, dan penyelidikan berkaitannya telah menjadi tumpuan dalam bidang sains hayat. Daripada mekanisme ayat yang berbeza, cara kematian sel juga berbeza, apoptosis sel biasa, pyroptosis, nekrosis, kematian batang, dan sebagainya. Antaranya, kematian besi, sejenis kaedah kematian sel baharu yang dinamakan pada 2012, menjadi tumpuan penyelidikan sejak beberapa tahun kebelakangan ini. Sama seperti besi, tembaga juga merupakan unsur surih yang sangat diperlukan dalam semua organisma hidup, dan biasanya dikekalkan pada tahap yang sangat rendah dalam sel mamalia. Kepekatan ion kuprum intraselular di atas ambang untuk mengekalkan mekanisme homeostatik juga akan menunjukkan sitotoksisiti.

Pada Mac 2022, majalah Sains menerbitkan makalah saintifik bertajuk kematian sel akibat tembaga dengan menyasarkan protein kitaran TCA lipoylated di bawah tema kematian selnya, dan pengarang pertama ialah Peter Tsvetkov, daripada pasukan Todd R. Golub dari Institut Luas Harvard dan MIT . Dalam artikel ini, mekanisme kejadian dalam edaran penyelidik jelas berbeza daripada mod kematian sel terkawal apoptosis sel, pyroptosis, apoptosis nekrotik dan kematian besi yang diketahui, dinamakan "kematian tembaga" (Cuproptosis).

Melalui analisis fenomena, mekanisme, dan model penyakit, para penyelidik mendapati bahawa kematian tembaga berlaku melalui pengikatan langsung kuprum ke komponen lipo-acylated kitaran asid trikarboksilik (TCA). Ini membawa kepada pengagregatan protein lipoylated dan kehilangan protein kelompok besi-sulfur, yang mencetuskan tekanan proteotoksik dan akhirnya kematian sel.

Para penyelidik mula-mula menguji 489 garisan sel yang berbeza dengan struktur ionofor kuprum yang berbeza dan menunjukkan bahawa ionofor kuprum boleh menyebabkan kematian sel, yang bergantung terutamanya pada pengumpulan kuprum intraselular. Untuk mengesahkan sama ada mod kematian ini dipengaruhi oleh mod kematian sel yang diketahui, para penyelidik merawat sel dengan menumbangkan BAXhe BAK1, faktor utama apoptosis sel, dan menggunakan perencat mod kematian sel yang diketahui (perencat caspase apoptosis, kematian besi Ferrostatin -1, pewarnaan nekro-1 kepada apoptosis necrotizing, dan sistein N-pankreas sebagai tindak balas kepada tekanan oksidatif), dan mendapati bahawa kematian sel yang disebabkan oleh ionofor kuprum tidak dihapuskan. Ini menunjukkan bahawa kematian sel oleh ionofor kuprum adalah mekanisme yang berbeza daripada mod kematian sel yang diketahui.

Sementara itu, para penyelidik memerhatikan bahawa sel-sel, yang lebih bergantung kepada respirasi mitokondria, adalah kira-kira 1,000 kali lebih sensitif kepada induk ion kuprum berbanding sel yang bergantung kepada glikolitik. Rawatan dengan antioksidan mitokondria, asid lemak dan agen berfungsi mitokondria boleh mengubah sensitiviti sel kepada ion kuprum dengan ketara.

Di samping itu, perencat kompleks rantai pengangkutan elektron (ETC), serta perencatan pengambilan piruvat mitokondria, mengurangkan kematian sel yang disebabkan oleh kuprum, tidak ada yang mempunyai kesan ke atas kematian besi. Pada masa yang sama, didapati bahawa jumlah metabolit berkaitan kitaran asid trikarboksilik (TCA) berubah dalam sel yang dirawat dengan pembawa tembaga, menunjukkan bahawa kematian sel mungkin bertindak dalam peringkat kitaran asid trikarboksilik (TCA).

Untuk meneroka lebih lanjut laluan metabolik kematian tembaga, skrin kehilangan fungsi CRISPR-Case9 seluruh genom mengenal pasti tujuh gen yang dikaitkan dengan kematian sel yang disebabkan oleh ionofor tembaga, termasuk FDX 1. Kajian mengesahkan bahawa FDX 1 dan lipoilasi protein apabila faktor utama kematian sel yang disebabkan oleh ionofor kuprum. Lebihan tembaga menggalakkan kehilangan FDEX 1 protein lipoylated, membawa kepada kehilangan lengkap fungsi lipoylation protein, dan pengumpulan piruvat intraselular, A-cupro glutarat, dan penggunaan suksinat yang menunjukkan bahawa kehilangan

Secara keseluruhannya, pasukan itu menemui kaedah kematian sel jenis baharu dan menamakannya kematian tembaga (Cuproptosis) untuk membezakannya daripada kaedah kematian sel sedia ada. Proses utama kematian tembaga bergantung pada pengumpulan ion kuprum intraselular, yang secara langsung mengikat komponen lipoylated kitaran asid trikarboksilik (TCA), yang membawa kepada pengagregatan dan penyahkawalseliaan protein ini, menyekat kitaran asid trikarboksilik (TCA), mencetuskan tekanan proteotoksik, dan mendorong kematian sel. Pasukan itu selanjutnya mendedahkan bahawa FDX 1 ialah pengawal selia utama kematian tembaga dan pengawal selia huluan asilasi protein.

Banyaknya FDX 1 dan protein lipoylated, sangat dikaitkan dengan pelbagai tumor manusia. Talian sel dengan tahap protein lipoylated yang tinggi telah disahkan lebih sensitif kepada kematian tembaga. Penemuan ini menunjukkan bahawa ionofor kuprum mungkin merupakan terapeutik yang berpotensi untuk sel-sel kanser dengan ciri-ciri metabolik sedemikian.